许瑞明:Structural basis for regulation of histone acetylation

发布者:SLST发布时间:2018-10-01浏览次数:13

2018921日,中国科学院生物物理研究所的许瑞明教授应我校Life Science Research Seminar邀请,在生命学院L楼一楼报告厅为师生做了题为“Structural basis for regulation of histone acetylation”的学术报告,就乙酰化与去乙酰化机理和其小分子调节剂的发现与开发畅谈了自己的看法。

在报告前,许瑞明教授和生命学院、免疫化学所及iHuman研究所的部分研究生和博士后共进午餐,一起探讨了结构生物学领域的奥秘及科研新进展。报告结束后,许瑞明教授还与生命学院、免疫化学所及iHuman研究所部分教授进行了深入交流,共同探寻合作机会。

现今,比较公认的表观遗传密码的分子机制包括组蛋白异变替换和非编码RNA调节、化学基团修饰与原有基因的互作,例如DNA的甲基化、组蛋白的甲基化和乙酰化,组蛋白甲基化的机理更加复杂,而组蛋白的乙酰化的研究却已经初现成果。

在组蛋白乙酰化过程中两个重要的酶:组蛋白乙酰转移酶HAT,组蛋白去乙酰化酶HDAC,两者都是极佳的药物靶点。捕捉他们不同构象的结构,无论是对组蛋白乙酰化机理的阐释还是对其小分子调节剂的开发都具有十分重要的意义。

许瑞明教授在前半部分详尽地讲述了一种NAD(一种小分子)依赖性组蛋白去乙酰化酶SirtuinsSIRT),及其与抗癌延寿化合物白藜芦醇形成的种种复合体结构的解析历程。在许教授展示的三维结构中,可以清楚的看到SittuinsSIRT5)和三个白藜芦醇分子是如何在活性位点产生特异性结合的,结合后续的功能实验,白藜芦醇虽然可以提高SIRT17-amino-4-methylcoumarin (AMC)-containing peptide的结合,但不介导其与天然底物的结合。对此,人类急需一种新的更为有效的刺激剂来帮助SIRT1介导更多的反应。

在讲座的后半段,许教授介绍了组蛋白乙酰化转移酶的结构及一个关键的乙酰化作用位点:组蛋白H356位的一个赖氨酸,细胞如果缺乏它会对DNA损伤类药物更加敏感。Rtt109是该位点的乙酰化酶(前文提到的乙酰转移酶),其反应活性可受组蛋白伴侣分子Asf1的调节而增强。除此以外,在酿酒酵母中(S.CerevisiaeSIRT2的同源蛋白Hst3Hst4也可以使H3K56去乙酰化。

许教授及其团队的研究提供了组蛋白乙酰化和去乙酰化的别构调节的构象变化细节和作用机理,对组蛋白乙酰化的小分子调节药物开发和设计将有着指导性的参考。许教授口音优雅,整场演讲精彩流畅深入浅出,对从事结构方面研究的同学们深有启发,得到了同学们的一致好评。

【许瑞明简介】

许瑞明教授1984年本科毕业于浙江大学物理系;1989年获美国布兰迪斯大学(Brandeis University)物理系博士,后在得克萨斯大学奥斯汀分校、纽约州立大学石溪分校物理系从事博士后研究;1996-2005年任冷泉港实验室助理教授、副教授、教授;2006-2008年担任美国纽约大学医学院教授;2009-2018年任中国科学院生物物理研究所任研究员、副主任、主任。





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