罗成:新靶标、新机制的创新药物研究——从合理药物设计到仿生药物设计

发布者:SLST发布时间:2017-10-30浏览次数:50

20171027日下午,中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物发现与设计中心的罗成教授应我校Life Science Research Seminar邀请,为师生做了题为新靶标、新机制的创新药物研究:从合理药物设计到仿生药物设计的学术报告。

现今,我国在生物医学研发领域支出的复合增长率为全球第一,新靶标新机制的创新药物成为国内外药物化学研究的新趋势,具有极大的科学意义和应用价值。由于现有化学空间与新药靶空间重合度较低、筛选出的假阳性概率高等原因,创新药物研发呈零星化趋势。针对这一问题,罗成教授课题组结合药物设计与化学生物学,系统建立从理论模型化学生物学确证药物化学的一体化的创新药物发现与作用研究机制,架构起衔接药物化学与药理学的桥梁,罗教授通过三个药物设计研究的实例向我们做了详尽的阐述。

基于新机制的新型抗血栓、不出血的药物设计研究:整合素αⅡbβ3是导致血小板活化、聚集、血栓形成的最终共同通路,是血栓性疾病的研究焦点。临床应用的整合素αⅡbβ3抑制剂替罗非班、阿昔单抗等在抗血栓的同时伴随有严重的出血并发症。整合素通过内向外和外向内的信号转导调控血栓形成,其β3胞浆段末端序列RGT在调控血小板外向内信号转到中发挥关键作用,而RGT肽能够阻断整合素β3胞浆段和c-Src相互作用,从而选择性抑制外向内信号而不影响内向外信号。模拟肽难以应用到体内,在机理研究和临床应用上存在障碍,利用小分子来代替模拟肽成为可行方案。通过药物设计结合功能试验验证发现先导化合物DC-DBS84可以选择性调节血小板外向内信号转导,对内向外信号转导不影响。

模拟体内修饰的细胞自噬LC3抑制剂发现研究:LC3蛋白与多种细胞自噬相关蛋白相互作用,PPIProtein-protein interaction)界面口袋相对较平,难以靶向和调控,迄今没有发现LC3的小分子抑制剂。研究发现LC3结合口袋存在乙酰化和磷酸化的cross-talk,通过点突变发现化合物LC38对被修饰的氨基酸具有极高的特异性,对结合口袋进行特异性选择,并且能够显著的破坏WT(Wild Type)LC3B与底物受体的互作,证实为LC38分子是首个LC3的抑制剂。

模拟体内修饰的抗Rho亚家族先导化合物发现研究:体内GTP酶活性异常与多种恶性疾病的发生过程密切联系,RAS超家族具有广泛的调节功能,其中Rho在细胞骨架重组、调节肿瘤细胞侵袭转移过程中起重要作用。RhoA蛋白的S188位点可以被磷酸化修饰,通过靶向Rho亚家族磷酸化位点,影响蛋白间相互作用,获得RhoA的小分子抑制剂。

罗成教授生动形象、充满激情的报告讲述了关于靶向蛋白-蛋白相互作用创新药物研究最前沿的工作,吸引了众多学生和研究工作者参加。

  

【罗成教授简介】

       罗成,研究员,博士生导师,国家杰出青年基金获得者,入选科技部创新领军人才。2001年硕士毕业于复旦大学化学系;2004年博士毕业于中科院上海药物所;2005-2008年在宾夕法尼亚大学Wistar研究所Ronen Marmorstein教授的表观遗传结构与功能实验室从事博士后研究工作。2008年起工作于上海药物所,运用药物设计和化学生物学技术,开展基于新靶标、新机制的创新药物与作用机理研究。首次揭示包括DNA主动去甲基化酶的底物选择性机制等五类重要靶标的作用机制;发现一批具有开发前景的化合物,申请专利21项(6类为世界首次发现,两个化合物进入临床前评价,并转化至企业共同开发)。在NatureScienceCellNature ChemCancer CellJACSPNAS等国际著名杂志SCI论文142篇,总影响因子>900,论著被他引3000次以上,H因子为29


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