我校iHuman研究所课题组长、生命学院助理教授徐菲课题组领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened（平滑）受体的多结构域晶体结构，分辨率达到2.9埃（1埃=10-10米），相关论文于2017年5月17日以“Crystal structure of a multi-domain human smoothened receptor incomplex with a super stabilizing ligand”为题在国际知名期刊《Nature Communications》上在线发表。Smoothened受体属于G蛋白偶联受体中的卷曲类家族，此次结构解析解密了其各结构域之间相互作用的结构基础，为相关抗肿瘤药物研发提供了宝贵线索。
Smoothened受体是Hedgehog信号通路中的关键因子，在胚胎发育、成体干细胞调控及众多肿瘤的发生和发展过程中起着关键作用，是许多癌症药物研发的重要靶标。与G蛋白偶联受体其它家族相比，除了典型的七段跨膜螺旋结构域以外，Smoothened受体及其卷曲家族还含有富含半胱氨酸的胞外结构域。目前已经上市的靶向Smoothened受体抗肿瘤药物分子都与跨膜结构域结合，但是，与许多其它药物相似，该类药物已产生耐药性。因此，揭示Smoothened受体的多结构域三维精细结构，对研发靶向Smoothened受体的新型抗肿瘤药物至关重要，是当今新药创制的关注热点和前沿领域。
该项研究的创新突破之一是在Smoothened受体的结晶实验中使用了专门设计的、能稳定受体多结构域的小分子配体TC114。该化合物是陶厚朝课题组设计合成的一系列小分子化合物中的一个，在蛋白热稳定性筛选中脱颖而出，可以极好地稳定Smoothened受体。徐菲课题组通过使用该小分子配体，在进行了一系列的蛋白表达、纯化及结晶条件的优化之后，最终获得了高质量的Smoothened受体晶体，从而成功解析了该受体的三维结构，并揭示了多结构域之间精细的组装机制。该项研究还发现，除了富含半胱氨酸的胞外结构域和目前药物研发瞄准的跨膜结构域外，两者之间还存在具有药物开发潜力的铰链区（Hingedomain），值得在后续药物研发中深入发掘。
该项研究由iHuman研究所团队与复旦大学、南加州大学和斯克瑞普斯研究所等单位合作完成。徐菲组博士生张贤君为论文第一作者，徐菲、陶厚朝以及复旦大学谭文福副研究员为共同通讯作者，上科大是第一完成单位。论文主要参与者还包括iHuman研究所Raymond C. Stevens特聘教授，赵素文研究员，以及赵飞、吴屹然两位助理研究员。本项目得到了学校科研启动经费和上海市浦江人才计划等项目的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/ncomms15383
参与该论文工作的iHuman成员合影。
从左到右：赵飞，叶林涛，赵素文，陶厚朝，张贤君，徐菲，吴屹然，丁康 ，林浠。
含有多结构域的Smoothened受体晶体结构（PDBID: 5V56）。橙色部分是富含半胱氨酸的胞外结构域，蓝紫色部分是跨膜结构域，绿色部分是两结构域之间的铰链区，品红色部分是共结晶的配体TC114。