2018年5月22日，国际学术期刊PLOS Pathogens在线发表了我院特聘教授、中国科学院上海巴斯德研究所钟劲研究员课题组的研究论文“Hepatitis C virus NS4B induces the degradation of TRIF to inhibitTLR3-mediated interferon signaling pathway”。
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是慢性肝病的主要致病因素之一，它能够通过逃逸宿主的免疫防御系统来建立持续性感染，最终导致肝硬化和肝癌。HCV的病原相关分子模式（PAMP）可以被RLR（RIG-I样受体）和TLR3（Toll样受体3）识别，HCV阻断RLR信号通路已有较多研究，其NS3/4A蛋白酶切割MAVS/VISA以及NS4B蛋白作用于STING来逃逸RLR信号通路。但是HCV对TLR3信号通路的作用研究较少。TLR3是天然免疫中重要的模式识别受体(PRRs)家族成员之一，可以特异性地识别病毒双链RNA，并通过接头蛋白TRIF来激活下游干扰素信号通路，诱发宿主天然免疫反应。HCV是否调控TLR3信号通路以及相关的分子机制是领域亟待解决的重要问题之一。
在本项研究中，研究人员发现HCV感染能够激活肝细胞中TLR3介导的干扰素信号通路，但是病毒编码的NS4B蛋白可以通过促进TRIF蛋白的降解来抑制TLR3介导的干扰素反应。进一步的机制研究发现caspase8是NS4B促进TRIF蛋白降解的关键分子。HCV感染或者NS4B蛋白的单独表达均可激活caspase8并导致TRIF蛋白降解。caspase8的敲除可以显著抑制HCV感染中TRIF蛋白的降解，并且增强TLR3介导的干扰素反应。该研究结果揭示了一种HCV逃逸宿主天然免疫系统的新机制,为深入研究HCV建立持续性感染的机制提供了新线索。
该项研究工作主要由上海科技大学博士研究生梁轶莎（上海巴斯德研究所联合培养）与上海巴斯德研究所曹学智博士在钟劲研究员的指导下共同完成。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部973项目等项目的经费支持。
论文链接：http://www.plospathogens.org/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.1007075
左图：HCV感染可以激活Caspase8并且导致TRIF蛋白表达量降低
右图：HCV抑制TLR3信号通路的作用机制