2019年5月21日，心血管领域顶级专业期刊《Circulation》在线发表了上海科技大学生命科学与技术学院助理教授张辉课题组和中国科学院上海生化细胞所周斌研究员课题组合作的研究论文《CCN1-induced Cellular Senescence Promotes Heart Regeneration》。该论文发现新生小鼠心脏损伤后存在成纤维细胞衰老现象，并利用药物清除衰老细胞、基因敲除和腺相关病毒敲低基因等技术手段，证明了细胞衰老的发生机制以及细胞衰老有效促进了新生小鼠的心脏再生。本研究为心肌梗死病人的临床治疗提供了新的潜在药物靶点。
成年哺乳动物心脏再生能力有限，但是新生小鼠心脏却具有损伤后完全恢复的能力。这种能力从出生后的第3天开始逐渐减弱，至第7天完全消失。新生小鼠心脏再生自被发现起就受到人们的广泛关注，阐明新生心脏再生机制对于提高成体心脏再生能力具有重要意义。细胞衰老是细胞周期阻滞的一种特殊形式，一般由生理过程中的细胞损伤或其他压力（如原癌基因激活、活性代谢物等）引起。衰老细胞可以分泌多种细胞因子，包括白细胞介素、趋化因子、生长因子和基质蛋白酶等，所有这些因子共同构建了衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。细胞衰老在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，但是在心脏再生过程中是否存在以及是否发挥作用仍属未知。
本研究中，研究人员对损伤后不同时间点的新生心脏进行分析，发现损伤区域在受损后第2天开始出现衰老细胞，到受损后第6天左右衰老细胞数目达到最多，此后逐渐减少，心脏完全修复时就基本检测不到衰老细胞（图A）。研究人员利用药物ABT263清除衰老细胞或者利用Trp53基因敲除小鼠减少衰老细胞形成后，发现新生心脏受损后不能再生，损伤部位仍保留纤维化疤痕并且心肌细胞增殖比例降低，由此证明衰老细胞对于新生心脏再生是必需的。通过进一步的体内和体外实验，研究人员鉴定出成纤维细胞是主要的衰老细胞类型。在损伤后的成纤维细胞中特异性敲除Trp53基因，衰老细胞数目降低，纤维化加剧，心脏不能完全再生。
研究团队还发现新生心脏损伤区的心肌细胞高表达一种分泌型蛋白CCN1，利用腺相关病毒在心肌细胞中敲低CCN1会导致衰老细胞数量减少，心脏再生能力受到抑制。进一步利用体外细胞共培养实验证明，CCN1诱导的衰老成纤维细胞会分泌多种SASP细胞因子，如IL-6和IL-1a，能有效促进心肌细胞增殖。因此，新生心脏损伤后，心肌细胞分泌的CCN1作用于成纤维细胞诱导细胞衰老，衰老的成纤维细胞一方面会降低心脏纤维化，另一方面会分泌SASP因子促进心肌细胞增殖，两方面结合从而促进受损心脏再生（图B）。有意思的是研究团队还发现成年小鼠在心肌梗死之后，静脉注射CCN1同样会促进细胞衰老，降低心脏纤维化程度并改善心脏泵血功能。这表明细胞衰老不仅对于新生心脏再生是必需的，对成体心肌梗死的治疗同样也具有重要意义。
值得一提的是，以色列魏茨曼科学研究院的EldadTzahor教授团队也发现了新生心脏再生过程中的细胞衰老现象。该团队的文章与张辉课题组、周斌课题组的文章以“背靠背”的形式共同发表在同一期《Circulation》杂志上。
上海科技大学生命科学与技术学院2016级硕博连读生冯腾为该论文第一作者。周斌研究员、张辉教授为该论文共同通讯作者，上科大为第一完成单位。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然基金委员会、上海市曙光计划以及上海科技大学启动经费支持。同时，该研究还得到了美国伊利诺伊大学芝加哥分校生物化学与分子遗传学系Lester F. Lau教授和中国科学院上海生化细胞研究所惠利健研究员的大力支持。
文章链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039530
细胞衰老促进心脏再生。A. 新生心脏心尖切除（Apexresection, AR）诱导细胞衰老。在小鼠出生后第1天（P1）进行AR手术，在P3，P7，P14和P21天获取心脏进行染色鉴定衰老细胞。B. CCN1诱导的成纤维细胞衰老促进新生小鼠心脏再生机制示意图。