2019年5月24日，上海科技大学生命学院沈伟研究组与华中科技大学李浩洪研究组合作，在Nature Neuroscience杂志上长文发表了题为Zona incerta GABAergic neurons integrate prey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting的文章，揭示了大脑未定带（Zona Incerta，ZI）神经元在捕食与进食之中所起的关键作用。进食与捕食行为是生物进化的主要驱动力之一，一直是神经科学研究的热门话题。这些行为与感觉特征提取、奖赏和动机息息相关。解码这些行为不仅是理解神经系统如何调控行为的重要窗口，也为理解临床肥胖症和厌食症的发生提供契机。两个研究团队利用光遗传学、在体电生理记录和钙信号光纤光度法等神经环路手段，发现ZI神经元介导了猎物的“感觉特征”提取、捕食的动机、捕食与进食的相互关联等内容。
值得一提的是，同期Nature Neuroscience配发了专家评论文章：Hungry for motion: the senses propel predation（doi.org/10.1038/s41593-019-0412-5），对此工作进行介绍：“这第一次阐明了编码猎物感觉信息的神经元，如何支配中脑运动核团，进而执行捕食功能；提出捕食过程中感觉信息与动机环路整合的新概念。”
ZI是大脑中的功能“未定”的区域，位于大脑神经轴中央位置，与多个脑区有丰富的神经连接，然而其功能仍然不够清晰（Mitrofanis J. Neuroscience, 2005.）。沈与李的团队发现ZI不仅对于小鼠提取猎物特征信息很关键，还编码奖赏性动机，促进捕食行为；另外ZI还促进奖赏性进食，且通过不同的下游环路来调控进食和捕食行为。同时，研究团队发现，光遗传学激活ZI的GABA（gamma-aminobutyric acid）γ-氨基丁酸神经元会引起小鼠的暴食性行为（图1c）和啃咬食盘与垫料，说明这些神经元除了参与进食外，还可能参与捕食行为。
实验过程还引入小鼠的天然猎物——蟋蟀，发现光遗传学激活的确能够大幅提高小鼠的捕食速度和成功率（图1a,b）。那么猎物是如何被“特征”识别和诱发捕食行为的呢？两个研究团队通过多通道电生理记录发现食物、猎物与普通小物体激活不同的ZI神经元群。研究人员通过细致分析不同的感觉刺激发现，猎物相关的躯体感觉（猎物与小鼠胡须接触）、运动视觉刺激，以及声音刺激，都可以激活ZI神经元。
令人意想不到的是，这些被激活的神经元相互重叠；换句话说，这些感觉刺激被ZI所“整合”了（图1d,e）！研究人员通过对行为学和生理钙信号的分析发现，ZI的确利用这些信号来提高捕食效率。ZI是否介导了捕食与进食的奖赏与动机呢？通过实时位置偏好实验（RTPP），研究人员发现小鼠特别喜欢ZI被光激活侧（图1f），提示光刺激可能诱发奖赏。另外，在经典的鼻触测试中，为获得光刺激奖赏，小鼠表现出不断的和重复性的鼻触，提示光刺激诱发了强烈的正向动机。
图1、光激活ZI GABA能神经元促进捕食和进食行为。a, 光激活促进小鼠捕食成年蟋蟀；b, 小鼠成功捕捉到蟋蟀所花时间；c,光激活促进小鼠对高脂食物（HFD）的进食量；d,多通道电生理记录感觉信号的原理；e, 响应胡须刺激、运动视觉以及声音的ZI神经元的重叠情况；f, 在实时位置偏好实验中小鼠偏好于光刺激侧。
研究人员通过神经环路研究发现ZI投射至导水管周围灰质（PAG）脑区，引发捕食和奖赏（图2）；ZI投射至丘脑室旁核（PVT），引发进食与奖赏（图2，Zhang X, van den Pol A N. Science, 2017.）。综上，SC-ZI的神经环路负责提取猎物的特征信息，并促进捕食行为；ZI-PAG的神经环路负责编码奖赏性动机，促进捕食行为；ZI-PVT介导奖赏性进食行为。这些发现有助于理解动物对特征提取和动机编码的关键神经机制，或可解释临床上刺激ZI附近所诱发的暴食性行为和奖赏性动机改变，并为肥胖和厌食症的控制提供新的切入点。
图2、ZI对捕食和进食的调节作用。ZI区域整合猎物的感觉信息，编码食欲动机，进而通过不同的神经通路调控动物的捕食和进食行为。S1/S2：初级/次级触觉皮层；AU2：次级听觉皮层；VC：视觉皮层；SC：视上丘；PVT：丘脑室旁核；PAG：中央导水管灰质。
沈伟教授长期从事中枢对能量稳态调节机制的研究，先后作为通讯或共同通讯作者，在PNAS（2017）、Cell Research（2018）等期刊上阐明下丘脑对产热与体温调节、以及摄食调节的神经机制。在本论文中，赵政东（原上科大生命学院博士后）、陈宗明（上科大生命学院，2015级硕博连读生）、向心宽（华中科大）、胡孟娜（上科大生命学院，2015级硕博连读生）为共同第一作者；生命学院沈伟教授和华中科技大学李浩洪教授为本文的共同通讯作者；上科大生命学院已毕业本科生贾晓宁（2014级）、钱乐琛（2014级），和2016级在读本科生杨以清参与了这项工作。该研究工作得到了国家自然科学基金委员会“重大研究计划”代谢专项培育项目、面上项目，以及上海科技大学启动经费等的经费支持。上科大生命学院分子影像平台和分子细胞平台、国家蛋白质科学研究（上海）设施给予了平台支持。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0404-5
沈伟教授网页：
http://slst.shanghaitech.edu.cn/english/2017/1026/c730a4949/page.htm
参考文献：
Zhao, Z. D.#, Chen, Z, M.#, Xiang, X, K#. Hu, M. N.#, Xie, H.C., Jia X. N., Cai. F., Cui. Y.T., Chen Z. J., Qian. L. C., Liu. J. S., Shang. C. P., Yang, Y. Q., Ni, X. Y., Li, H. H.*, Shen, W.L.* (2019). Zona incerta GABAergic neurons integrate prey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting. Nature Neuroscience.
Mitrofanis J. Some certainty for the “zone of uncertainty”? Exploring the function of the zona incerta[J]. Neuroscience, 2005, 130(1): 1-15.
Zhang X, van den Pol A N. Rapid binge-like eating and body weight gain driven by zona incerta GABA neuron activation[J]. Science, 2017, 356(6340): 853-859.
Yang Z, Huang R, Fu X, Wang G, Qi W, Shen W.L*, Liming Wang* A post-ingestive amino acid sensor promotes food consumption in Drosophila. Cell Research 28(10), 1013-1025 (2018). (*, corresponding authors) (Highlight:https://www.nature.com/articles/s41422-018-0101-z)
Zhao Z, Yang W, Gao C, Fu X, Zhang W, Zhou Q, Chen W, Ni X, Lin J, Yang J, Xu X, Shen WL* A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proc Natl Acad Sci. 114, 2042-2047 (2017). (Commentary:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179562)