(1)关于多梳抑制蛋白复合体PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2)的药物开发及机制探索。PRC2是唯一作用于组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)的甲基化转移酶,在正常发育和肿瘤的发生中发挥多种作用。针对其EZH2亚基的催化活性和EED亚基的变构活性,我们分别研发了特异性极强的PRC2 小分子抑制剂,其中EED抑制剂MAK683已进入临床试验。PRC2 上游和下游的调控通路有可能提供潜在的生物标记物,本实验室正积极进行这方面的研究。
(2)脂肪分化调控机制探索。我们团队通过化合物筛选和深入的生物机制研究,已鉴定出多个调控脂肪细胞分化的因子。我们的工作阐明组蛋白去甲基化酶Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1)可特异性抑制Wnt信号传导来促进棕色脂肪细胞分化。小鼠模型研究显示LSD1是脂肪组织发育维持所必需的。最近,我们发现DNA去甲基化酶TET1可以促进RXRa基因表达,从而促进脂肪细胞分化。另外,我们还鉴定出肝脏分泌因子Gpnmb促进白色脂肪细胞合成脂肪酸,介导肝脏与脂肪组织之间的通讯。脂肪分化调控因子方面的研究在继续开展中。
(3)固醇调节元件结合蛋白SREBP(Sterol Regulatory Element-Binding Protein)转录调控的分子机制研究。SREBP是脂质合成中的重要转录调节因子,因此调节SREBP可能是治疗胆固醇相关疾病的一种策略。我们实验室致力于寻找更有效和更安全的改变胆固醇代谢的药物并探索其作用的分子机制。