1）鉴定新型肺干细胞
利用单细胞测序、干细胞移植、谱系示踪和小鼠肺损伤模型，鉴定了一种新型干/祖细胞——谱系阴性的上皮干/祖细胞（lineage-negative epithelial stem/ progenitors，LNEP），位于远端气道，具有肺泡和气管的分化潜能，并揭示了决定LNEP 分化命运和肺泡上皮损伤修复的关键调控机制——缺氧/Notch 和Wnt 信号的平衡（Nature 2015, Nature Cell Biology 2017)。我们发现肺严重损伤后的缺氧环境激活Notch信号，促使LNEP 增殖、分化产生基底样细胞，导致肺泡上皮的异常修复。这种异常修复的机制也存在于多种肺疾病组织中，包括肺纤维化、流感感染及急性呼吸窘迫综合症。目前我们聚焦肺泡上皮的异常修复机制，探索促进肺泡再生的调控手段，并研究其对纤维化及其他肺损伤疾病治疗的意义。
图1，肺泡修复再生的调控机制
2） 开发促进肺泡再生、治疗肺纤维化的新方法
我们利用RNA编辑系统CRISPR/CasRx敲低β-Catenin降解复合物中的骨架蛋白Axin，激活Wnt/β-Catenin信号通路。编辑元件由AAV6载体，通过气管插管的方式特异性地递送到肺上皮细胞，激活肺上皮细胞中的Wnt/β-Catenin信号通路，而不影响其他细胞类型。结果表明，上皮细胞中特异的Wnt/β-Catenin信号通路激活不仅促进了肺泡再生，还能在预防性和治疗性模型中抑制博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化（Molecular Therapy, 2024) (图2）。该研究第一次证明了促进肺泡干细胞增殖可以有效治疗肺纤维化，为肺纤维化疾病提供了一种新的潜在治疗手段。
图2，CasRx介导的Wnt信号激活促进肺泡再生并抑制肺纤维化
3）发现TWEAK-Fn14信号通路介导巨噬细胞和成纤维细胞互作，发挥抗纤维化作用
我们通过分析特发性肺纤维化患者的单细胞转录组数据发现TWEAK-Fn14信号通路介导巨噬细胞和成纤维细胞互作，在肺纤维化组织中富集。我们利用Fn14基因敲除小鼠结合单细胞测序，发现Fn14敲除后成纤维细胞上调细胞外基质基因表达，单核细胞来源的巨噬细胞招募和分化显著受阻，从而影响了肺泡再生，导致纤维化加重（图3）。该工作于2025年2月发表在Cell Reports期刊，该工作丰富了肺纤维化中巨噬细胞-成纤维细胞的互作，揭示了单核来源的巨噬细胞在肺损伤修复过程中发挥着促炎、促纤维化、促组织再生的多重作用。
