生命学院张辉课题组最新研究揭示，在成年心脏的心内膜细胞中过表达Kdr基因，可以促进心内膜细胞生成冠状血管；心肌梗死后心内膜转变为冠状血管，可以降低心肌细胞的凋亡，减少心脏纤维化，改善心功能。该发现对心肌梗死的治疗具有重要意义。11月20日，该成果以Overexpression of Kdr in adult endocardium induces endocardial neovascularization and improves heart function after myocardial infarction为题，发表在知名学术期刊Cell Research。
冠状血管阻塞引起的心肌缺血梗死是导致人类死亡的主要原因之一。促进冠状血管形成可以改善受损心脏的血供，有利于心肌梗死的治疗。然而冠状血管新生能力有限，一些经典的促血管新生的因子，如血管内皮生长因子A（VEGFA）等，目前在临床上也不能很好地促进心梗患者产生新的冠状血管，并且具有很大副作用。找到促进冠状血管形成的新方法将有助于心肌梗死的临床治疗。
胚胎期和新生期的心内膜会发育为部分冠状血管。但在成年心脏中，心内膜细胞丧失了这一能力。研究人员比较了胚胎期、新生期和成年期的心内膜细胞，发现VEGFA的受体蛋白Kdr（又名VEGFR2）随着心脏的发育在心内膜细胞中表达水平逐渐降低，在成年心内膜细胞中基本检测不到表达。那么心内膜生成冠状血管能力的丧失会不会跟Kdr的逐渐减弱有关呢？如果在心内膜细胞中高表达Kdr会不会使得成年心内膜细胞重新获得生成冠状血管的能力呢？
为了验证这一猜想，研究人员构建了Kdr基因敲入小鼠H11-lsl-Kdr-mCherry，并将此小鼠与特异性标记心内膜细胞的Npr3-CreER小鼠杂交，以此实现在心内膜中过表达Kdr基因且同时对其进行命运追踪的目的。研究发现，在正常心脏中，短期（10周）过表达Kdr的心内膜很少形成冠状血管，但长期（半年）过表达后会有大量心内膜来源的冠状血管生成。更重要的是，在小鼠发生心肌梗死后，短期（7到28天）内就会有过表达Kdr基因的心内膜生成冠状血管，从而减少了心肌细胞凋亡，降低了纤维化面积，并提高了心功能。
进一步研究发现，心梗后的心脏具有较高的VEGFA表达水平，可能促进了Kdr过表达的心内膜细胞向冠状血管的生成，而正常成年心脏中VEGFA表达水平较低，因此需要较长时间才能检测到大量的心内膜来源的冠状血管。
本研究揭示了成年心内膜仍然具有生成冠状血管的潜能，可以作为靶细胞来促进心梗后冠状血管的新生，从而治疗缺血性心肌梗死。本研究发现了治疗心肌梗死的新的潜在策略，也为未来研究提出了新的方向：研发高效的特异性针对心内膜细胞实现药物递送的载体材料（如病毒载体等）促进血管新生是实现向临床转化的重要问题。
该论文中，张辉课题组2016级硕博连读研究生姜震是第一作者，张辉教授为本文通讯作者，上科大为第一完成单位。本研究得到了上科大生命学院林照博教授和中科院生化细胞研究所周斌研究员的帮助。本研究在上科大生命学院分子细胞平台、分子影像平台和国家蛋白质科学中心（上海）动物设施的技术支持下完成，获得了国家科技部、国自然基金委、上海市科委、上海市教委和上科大启动经费资助。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00436-y
图| 长时间细胞命运追踪实验揭示过表达Kdr基因的成年心内膜可以生成冠状血管。
mCherry标记的是过表达Kdr的心内膜及心内膜来源的冠状血管内皮细胞；CDH5标记的是心内膜及冠状血管内皮细胞。