1月7日下午，北京生命科学研究所（NIBS）助理研究员韩霆博士在生命学院L楼报告厅为我校师生作了题为“Serendipity in molecular glue discovery”的精彩学术报告。报告由生命学院仓勇教授主持。
韩霆博士致力于通过高通量药物筛选、正向遗传学、化学生物学等现代技术手段，发现和研究具有促进致癌蛋白降解功能的天然和人造小分子配体，为癌症治疗提供新的治疗手段和有效药物。
韩霆博士介绍了肿瘤靶向药物的发展，传统的抑制剂类药物主要依赖于竞争性结合到激酶的ATP口袋区域来抑制酶与底物的相互作用，从而实现对激酶活性调节的目的。但是，这类药物具有较高的脱靶效应，并且部分蛋白因为缺乏活性口袋区域而具有不可靶向性。而以PROTAC（proteolysis targeting chimeras，靶向蛋白水解嵌合体）和分子胶水为代表的蛋白降解剂的出现，为肿瘤疾病的治疗提供了一种新策略。
2017年，韩霆博士发现抗肿瘤药物Sulfonamide以分子胶水的形式发挥作用。机制主要是通过把RBM39（RNA结合蛋白39，是一种结合于RNA3’端非编码区，参与RNA剪切、转运、编辑、胞内定位及翻译调控的辅助蛋白）招募到泛素连接酶，从而诱导了细胞内RBM39蛋白的泛素化降解，引起RNA切割紊乱从而杀死肿瘤细胞。这一工作成果发表在了Science杂志上。
2020年，韩霆博士团队和来自NIBS的齐湘兵团队合作通过高通量筛选发现小分子化合物HQ461具有抑制A549细胞活力的能力。进一步的研究发现，HQ461不依赖于底物受体蛋白，介导Cullin复合体的接头蛋白DDB1（DNA损伤结合蛋白）与CDK12/cyclin K（细胞周期蛋白依赖性激酶12/细胞周期蛋白K）复合体的直接结合，而促进cyclin K的泛素化。这一发现拓展了人们对现有分子胶水结构的认识。
在报告即将结束之际，韩霆博士指出，现在已知的分子胶水中，大多数都是在基于表型的细胞毒性药物筛选中偶然发现的。目前，还缺乏一套完善的分子胶水类药物的发现流程。可以通过以下几个方面的工作来进一步完善分子胶水等降解剂类药物的发现流程。首先，可以通过化学合成手段，完善高通量筛选化合物库的结构多样性，来提高药物筛选的成功率。其次，可以从筛选策略着手改进。传统的基于表型的筛选策略主要致力于发现新型分子胶水来降解新底物。同时，研究者也应该关注那些能够增强泛素连接酶天然底物的小分子降解剂的药物发现，进一步提升小分子降解剂类药物的发现概率。
韩霆博士的报告十分精彩，报告结束后，师生就小分子药物筛选的策略和实验技术方面的问题进行了探讨。报告最终在韩霆博士和上科大师生的热烈讨论中精彩落幕。
【韩霆博士简介】
韩霆博士于2006年获得清华大学的学士学位，并于2013年获得密歇根大学的博士学位。之后在美国西南医学中心从事博后研究。韩霆博士于2017年加入北京NIBS，担任助理研究员。他的实验室专注于抗癌靶标发现和靶向蛋白质降解的小分子化合物研究。
