4月28日下午，上海交通大学医学院病理生理系钟清教授受生命科学与技术学院仓勇教授的邀约，在生命学院L楼报告厅给师生带来了题为“自噬的生化解析和调控”的精彩学术报告。
钟清教授从1974年诺贝尔奖：溶酶体的发现讲起，在那之前便有了对自噬体的粗浅描述。而直到1992年，Tsukada实验室才首次对酵母中的自噬体进行了基因筛选，从那时起，酵母自噬程序 (ATG)就被用来描述自噬相关基因。自噬是能量代谢的关键通路，能量限制和运动可通过激活自噬改善机体功能，并且自噬在衰老、癌症、神经退行性疾病、糖尿病等生理病理场景中也发挥着重要作用。钟清教授团队的研究从自噬关键基因磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K，可生成磷脂酰肌醇3）开始，他在哺乳动物中首先鉴定了第三类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KC3）及其两个关键子复合体。在基因层面，他们发现了Barkor/Atg14(L)自噬体靶向序列(BATS)介导了自噬体靶向ATG14，而两亲性脂质堆积感应蛋白（ALPS）基因位点则用来感知质膜的弯曲。
目前，钟清教授团队对自噬过程中的关键限速步骤非常感兴趣。首先是可溶性NSF附着蛋白受体（SNARE）介导的膜融合机制。先前的研究中表明突触融合蛋白17（STX17）/囊泡相关膜蛋白8（VAMP8）/突触体相关蛋白29（SNAP29）蛋白复合物在自噬过程中发挥着关键作用，钟教授团队在此基础上纯化了该复合物并证实了其介导的体外膜融合与SNARE类似。进一步，他们发现了ATG14在体外可直接结合STX17-SNAP29复合物，扮演了很好的质膜绳索的作用，并可在体外促进SNARE介导的膜融合。
在此基础上，他们对STX17在自噬体上的招募机制展开了研究。cGMP-AMP合酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）是天然免疫的核心通路，但同时在内质网上也可抑制自噬SNARE的组装。具体来说，STING可通过STX17影响自噬体-溶酶体的融合速率。更进一步，他们发现STING C148A突变或应激可通过减弱STING与STX17的结合来上调自噬，并且STING在小鼠骨骼肌中也可负向调控自噬。在代谢层面，STING敲除引起的自噬增强可通过上调AMPK激活水平促进血糖转运进而增加小鼠的糖代谢，并且还可增强小鼠的运动能力。
最后，他们对SNARE蛋白的解聚回收方式展开了研究。基于先前研究，NSF/SNAP是调控膜融合的关键限速步骤。他们首先鉴定了自噬SNARE解旋调控蛋白（SDRP）。SDRP敲除可加速SNARE蛋白的降解并抑制融合，并可显著促进NSF/aSNAP对STX17/SNAP29/Vamp8复合物的解旋。进一步，为了研究SDRP是否可作为其他组织SNARE蛋白的调控元件，钟清团队在神经组织中也观察到了SDRP通过促进NSF/aSNAP对神经SNARE复合物的解旋的机制。
讲座最后，师生对讲座内容进行了深入的提问与讨论。通过此次精彩的讲座，大家对自噬过程中的关键调控元件及其详细机制有了更深入的认识。
【钟清教授简介】
钟清教授长期致力于自噬调控肿瘤细胞命运的研究。他2017年回国后加入上海交通大学医学院，获得国家高层次人才计划、上海交通大学讲座教授等多项人才项目支持。现任上海交通大学医学院病理生理学系主任，细胞分化与凋亡教育部重点实验室主任。他通过对自噬这一细胞命运决定的关键通路的生化解析，详细阐述了自噬体形成（PNAS 2008， 2010， 2011），底物识别（Nature 2013），及与溶酶体融合的机制（Mol Cell 2012， Nature 2015）.总共发表高水平论文40多篇，引用超过5000多次。
