许执恒:Pathogenesis Underlying Microcephaly and Autism

发布者:行政办公室(A)发布时间:2021-06-03浏览次数:12

528日下午,中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究员作客生命科学系列讲座,带来了名为Pathogenesis Underlying Microcephaly and Autism的讲座。

大脑发育对于大脑结构和功能的形成至关重要。许执恒研究员的工作主要聚焦于小头症和自闭症等发育疾病。

WDR62基因突变是导致小头症的第二大主要原因,许执恒课题组前期研究结果发现Wdr62降低会导致神经前体细胞增殖减少,分化提前,并进一步导致神经元数量减少。然而,WDR62调控神经发生及大脑尺寸的分子机制依然不太清楚。许执恒课题组利用多种基因敲除小鼠表型分析发现Mekk3Jnk1Wdr62基因敲除小鼠都会导致类似Wdr62缺失的表型,即神经前体细胞增殖减少分化提前。生化分析表明蛋白激酶MEKK3可以与WDR62蛋白形成一个蛋白复合体,稳定WDR62蛋白并协同调控JNK信号通路的活性。进一步的研究发现,JNK可以磷酸化WDR621053位点),并招募泛素化连接酶FBW7泛素化降解WDR62,从而负向调控WDR62蛋白的稳定性。这些结果表明MEKK3FBW7双向调控小头症相关蛋白WDR62的稳定性,进而调控大脑皮层神经前体细胞的稳态平衡与分化。该研究阐明了一个调控神经发生的新型蛋白复合体及信号通路,并详细阐明了小头症的发病机制。

2015年年中以来,寨卡病毒感染在南美洲暴发并在全球范围内播散蔓延并伴随新生儿小颅畸形发病率的飙升,流行病学研究表明这些婴儿的母亲大多感染了寨卡病毒。许执恒与其合作者一起首次建立了寨卡病毒小头畸形小鼠模型,并证实寨卡病毒可以直接导致小头畸形的发生。他们在哺乳动物小鼠中发现,寨卡病毒可以在胚胎脑中快速复制,并感染神经干细胞,造成神经干细胞的增殖与分化异常,及神经元的大量死亡,最终导致大脑皮层变薄及小头畸形。

许执恒研究员介绍的第二部分工作是关于其近年来对自闭症的研究。自闭症(孤独症)谱系障碍(ASD)是由脑发育异常导致的常见精神疾病。先前的研究在自闭症患者中发现SH3RF2(亦称POSH2)基因的单拷贝缺失或变异,但SH3RF2的体内功能以及其突变是否能导致ASD尚未有报道。许执恒课题组制作了Sh3rf2单拷贝缺失的小鼠动物模型,发现这种小鼠表现出明显的刻板/重复行为;在社交互动和交流方面存在明显的异常,并伴有多动和癫痫发作等ASD病人中常见的表型。进一步研究表明,基因敲除动物存在大脑海马树突棘发育的缺陷,谷氨酸能受体亚基的异常组成和异常的兴奋性突触传递。值得注意的是,这些缺陷选择性地发生在单侧大脑,与临床患儿功能磁共振结果相吻合,即ASD患儿存在左半球脑功能障碍。该研究首次证实Sh3rf2单拷贝缺失是ASD的一种高风险因子,甚至是致病基因,其突变导致疾病的发病机制很可能是由于左脑半球突触功能缺陷引起的。

随后,现场观众进行了踊跃提问,许执恒研究员一一细致解答并与观众展开交流。这场精彩的讲座使在场的师生们受益匪浅。 

许执恒研究员简介

许执恒,研究员,中科院遗传发育所,分子发育生物学国家重点实验室副主任;中国神经科学学会神经发育与再生分会及儿童认知与脑功能障碍分会,副主任。先后获得美国NIH Ruth L. Kirschstein National Research Service Award,中科院百人计划,基金委杰青和创新群体(首席)和863项目(首席)资助。主要从事脑发育与疾病机制研究。发表通信作者论文50余篇,包括ScienceCell Stem CellNature NeuroscienceImmunityNat. Commun. (3)Cell Reports (4)PNASCell Research (3)Annual Review Virology等期刊。论文总影响因子>450,引用>4000次。成果入选“2017年度中国重大科学、技术和工程进展;入围2017年度的中国科学十大进展候选30。在教学方面先后获得中科院优秀导师奖唐立新教学名师奖”、“朱李月华优秀教师奖”和“益海嘉里优秀教师奖”。








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