5月13日，上科大生命学院范高峰课题组在国际学术期刊eLife上在线发表研究型论文“FER-mediated phosphorylation and PIK3R2 recruitment on IRS4 promotes AKT activation and tumorigenesis in ovarian cancer cells”，首次鉴定出非受体酪氨酸激酶FER的新型底物IRS4，并系统揭示了该激酶底物调节促进卵巢癌发生发展的分子机制。
卵巢癌致死率在妇科癌症中排名第一，在所有癌症中排名第五。目前学术界对卵巢癌发生发展和扩散转移的分子机制尚不清楚，这成为严重制约卵巢癌治愈率的关键因素。由酪氨酸激酶和磷酸酶参与的酪氨酸磷酸化信号通路以时空依赖的方式精准调控细胞的多层信号网络，这种蛋白质翻译后修饰的异常调节与卵巢癌疾病发生发展密切相关。
范高峰组此前研究表明，非受体酪氨酸激酶FER在卵巢癌中上调，其敲降减弱了肿瘤细胞的转移。有趣的是，FER的表达也与卵巢癌肿瘤细胞的增殖表型有关。然而由于FER的已知底物数量有限，其促增殖活性的分子基础仍是未知的。
本研究通过质谱分析和生化验证相结合，系统揭示了FER在卵巢癌肿瘤细胞中的新型作用底物IRS4，并深入研究了FER-IRS4激酶底物调节在卵巢癌发生发展中的功能和分子机制。体外细胞模型和体内功能实验均证明受FER磷酸化作用的IRS4通过直接调控下游AKT激酶途径，从而影响卵巢癌细胞的恶性增殖。通过和生命学院庄敏课题组的合作，进一步证实了FER主导的IRS4上酪氨酸779位点的磷酸化可以促进IRS4招募下游PIK3R2、从而激活PI3K-AKT信号通路。与此同时，在IRS4敲除的卵巢癌细胞中回补磷酸化缺陷型突变体延缓了肿瘤细胞体外和体内的增殖。
图 1 | 通过邻近标记技术PUP-IT揭示IRS4磷酸化前后的结合蛋白的改变
IRS4在卵巢癌患者样本中过表达，且其上调与病人预后成负相关。考虑到IRS4在激活PI3K/AKT途径中的关键功能，本研究结果表明FER激酶的药理学抑制对PI3K/AKT过度激活的卵巢癌患者有益，具有重要的临床意义。
图 2 | 工作模型。FER可以结合并磷酸化IRS4上的多个酪氨酸磷酸化位点。当IRS4的779位点的酪氨酸被磷酸化以后，其对下游蛋白PI3KR2的招募能力提高，从而激活PI3K-AKT下游信号通路，最终促进卵巢癌细胞的增殖和肿瘤的发生发展。
上海科技大学博士研究生张艳春为论文第一作者，科研助理熊雪雪为共同第一作者，上海科技大学范高峰为通讯作者，南京医科大学附属南京妇幼保健院李大可为本文的共同通讯作者，上科大为第一完成单位。该研究得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委项目、上海科委和上海科技大学启动经费的大力支持，此外也得到了生命学院分子细胞平台和质谱平台、蛋白质中心的大力支持。
论文链接：
https://elifesciences.org/articles/76183