近日，上海科技大学生命科学与技术学院仓勇课题组在国际学术期刊Cell Chemical Biology在线发表题为“Lenalidomide bypasses CD28 co-stimulation to reinstate PD-1 immunotherapy by activating Notch signaling”的研究论文。研究发现，在T细胞共刺激信号缺失的小鼠中，分子胶水药物来那度胺显示出增强PD-1抗体治疗癌症的潜力。
来那度胺作为抗骨髓瘤药物在2005年被批准上市，后被陆续批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）伴单纯del（5q）、套细胞淋巴癌等血液肿瘤。其迭代产品泊马度胺同样取得了巨大成功，更多的来那度胺类似物CC-220、CC-122、CC-92480正处于研发中，这是一类具有巨大潜力的分子胶水降解剂药物。
在T细胞识别并杀伤肿瘤细胞过程中，CD28受体介导的共刺激信号是充分激活T细胞的关键所在。但是CD8+ T细胞表面的CD28共刺激受体会随年龄的增长逐渐缺失，同时实体肿瘤中也会浸润有大量CD28- CD8+ T细胞。由于PD-1抗体发挥抗肿瘤效果需要CD28共刺激信号参与，所以CD28缺失会导致PD-1抗体治疗的失效。有研究证明来那度胺能够在CD28缺失的情况下共刺激T细胞，那么来那度胺能否恢复CD28缺失导致的PD-1抗体治疗失效呢？
针对以上疑问，仓勇组构建了对来那度胺敏感的Crbn人源化小鼠模型，证明了来那度胺能在缺失CD28受体的情况下共刺激CD8+ T细胞。通过CD28-KO Crbn人源化小鼠模型和结直肠癌病人的肿瘤样品，研究人员证明了来那度胺可以恢复CD28- CD8+ T细胞对于PD-1抗体的响应，进而恢复CD28缺陷导致的PD-1抗体治疗失效。
研究团队进一步研究了其中的分子机制，发现同时阻断IL2和Notch信号通路会彻底限制来那度胺对T细胞的共刺激作用，导致来那度胺和PD-1抗体的联合治疗失效。总的来说，该研究为拓展来那度胺在肿瘤免疫治疗领域的应用提供了新的思路。
来那度胺激活T细胞肿瘤免疫的模型示意图：来那度胺利用CRL4Crbn泛素连接酶在T细胞中降解IKZF1和IKZF3，通过不依赖于CD28信号的方式上调IL2分泌和细胞内Notch信号，从而促进CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性，恢复了因T细胞CD28缺失导致的PD-1免疫治疗不应答。
仓勇课题组2015级研究生耿陈露（已毕业）以及2019级研究生陈俊毅为本文的共同第一作者。仓勇教授为本文的通讯作者。该研究主要受到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会和上海科技大学经费的支持。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(22)00204-5#%20