近日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组与美国基因泰克公司合作者在国际著名期刊Cell Metabolism在线发表了研究论文，首次报道WNT诱导的信号通路蛋白1 (WISP1) 通过调控心肌素相关转录因子 (MRTF) 推动肝纤维化进展的新机制，并证明WISP1阻断型抗体在肝纤维化治疗中的可行性。
图1. WISP1抗体阻断纤维化进展
慢性肝病是全球性的公共卫生问题。过去20年，病毒性肝炎和酒精性肝病的患病率一直保持稳定甚至下降，但是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患病率翻了一番。据估计NAFLD在全球影响了25%的成年人，其中15%～25%的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪肝炎 (NASH) 。NASH是脂肪在肝脏中过度积累形成的一种慢性进行性肝病，一旦进展到NASH，肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险就会显著提高。目前中国有超过3000万NASH患者。预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。NASH的发病机制复杂，目前还没有在全球范围内正式获批上市的药物。临床上急切需求寻找有效的NASH治疗靶点。
当前针对NASH的药物研发可以归纳为三类：代谢调控、抗炎以及抗纤维化。研究团队从不同阶段慢性肝病患者的肝脏转录组数据分析入手，发现转录因子MRTF介导的细胞骨架激活与肝硬化程度呈正相关。通过全基因组表达相关性分析及生化细胞实验，研究团队确定了WISP1是MRTF的胞外上游信号。WISP1通过整合素激活Rho GTPase，引起肌动蛋白聚合和MRTF入核来介导细胞骨架基因表达，从而促进肌成纤维细胞（肝星形细胞）迁移。
图2. WISP1-MRTF 通路引起肌成纤维细胞迁移和纤维化进展
研究者利用四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型发现WISP1和细胞骨架基因的表达水平随着纤维化程度升高而上升。敲除WISP1不影响纤维化发生，也不影响肝损伤和炎症反应，但是显著抑制晚期纤维化的进展。这些结果说明WISP1-MRTF轴通过促进成纤维细胞迁移来推动已建立的纤维化发生进展。 研究团队还开发了对人和小鼠WISP1均具有高亲和力的单克隆阻断型抗体。他们在四氯化碳模型、高脂饮食 (CDA-HFD) 和西方饮食 (WD) 加四氯化碳的NASH模型中均发现WISP1阻断型抗体可以显著改善肝纤维化的晚期进展，但不影响纤维化发生以及炎症和代谢。
论文标题：“A WISP1 antibody inhibits MRTF signaling to prevent the progression of established liver fibrosis”
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35987202/