近日，上海科技大学生命科学与技术学院李磊课题组在国际学术期刊《细胞死亡和分化》（Cell death & differentiation）发表题为“C9orf72 functions in the nucleus to regulate DNA damage repair”（C9orf72在细胞核中调节DNA损伤修复）研究论文，报道了肌萎缩侧索硬化最常见突变基因C9orf72调节DNA损伤修复的新功能。
肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为渐冻症）是一种快速进行性神经退行疾病，累及上下运动神经元。患者最初表现为肌肉无力、运动障碍，最后死于呼吸衰竭，目前尚无有效的治疗方法。ALS最常见的致病因素为9号染色体开放阅读框72（C9orf72）基因内含子1中的GGGGCC六核苷酸重复扩增增多，相关疾病已被命名为C9ALS。目前对于该蛋白功能了解较少，功能缺失机制如何参与C9ALS神经退行的过程仍不清楚。
研究从寻找C9orf72结合蛋白入手，利用免疫沉淀-质谱联用（IP-MASS）方法探究它的新功能。结果显示，C9orf72与非同源末端（NHEJ）修复途径的核心蛋白DNA-PKcs结合并且C9orf72在DNA损伤后迅速聚集在DNA的断端。C9orf72蛋白在DNA损伤后促进DNA－PK复合物的组装，以及NHEJ修复的进行。C9ALS病人神经元中C9orf72表达下降将导致NEHJ修复途径缺陷，同时GGGGCC重复扩增会诱导额外大量的DNA损伤，这些损伤不能被有效修复，从而导致DNA损伤累积及神经退行。
本研究首次提出C9orf72定位于细胞核中调控DNA修复的新功能，并解释了功能获得与功能缺失共同导致C9ALS神经元中DNA损伤积累和神经退行的新机制。
图1. C9orf72缺失导致ALS模型小鼠神经元的DNA损伤累积与神经元死亡。
上海科技大学李磊课题组2019级博士研究生何丽莹、2019级硕士研究生梁嘉琪为共同第一作者。李磊是通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01074-0