2025年4月2日，西湖大学医学院和生命科学学院陶亮教授受上海科技大学生命科学与技术学院童夏静教授邀请，在生命学院进行了题为“认识和理解艰难梭菌毒素的工作方式和致病机制”的学术讲座。
陶亮教授长期致力于研究细菌和宿主间的相互作用，持续深入探索艰难梭菌感染及致病机制。他们通过基于全基因组的CRISPR/Cas9基因敲除文库筛选，结合分子、生化及动物实验，发现了艰难梭菌入侵人体的新途径，并发现了艰难梭菌导致宿主剧烈急性炎症的潜在机制。
艰难梭菌（Clostridioides difficile）会造成医院和社区人群感染腹泻和假膜性结肠炎等肠道疾病，严重者会危及生命。陶亮教授介绍，此前他们已经发现了艰难梭菌致病的关键毒素B（TcdB）通过结合宿主细胞受体Frizzled （FZDs）蛋白入侵细胞。然而，艰难梭菌的五大分支中，“高毒力艰难梭菌”表达两种不同的TcdB变体（TcdB2和TcdB4），且不识别FZDs受体，因此，该菌株的毒素究竟如何进入细胞成为了需要攻坚的问题。他们通过CRISPR/Cas9基因敲除文库筛选技术，筛选到一系列候选因子，并最终发现 “组织因子途径抑制剂”(TFPI)蛋白是高毒力艰难梭菌毒素在肠道上皮细胞中的受体。此外，他们还发现了一部分艰难梭菌毒素在引发细胞病变的同时，会诱导细胞产生非经典迁移胞吐（non-canonical migracytosis）的现象，加剧体内的炎症反应。这一发现揭示了宿主应对病原菌毒素响应的新机制。
为了能够开发针对不同艰难梭菌的各类药物，陶亮教授团队采用了多种策略。他们与其他团队合作，利用冷冻电镜三维重构技术解析了艰难梭菌毒素-受体复合物的三维结构，并利用蛋白质从头设计和虚拟筛选的方法设计出了能够高效结合TcdB的蛋白，在细胞和动物模型中都能够发挥有效保护作用。
此外，针对高毒力艰难梭菌感染的防治，陶亮教授团队还构建了含有TFPI部分关键区域的可溶性蛋白，在细胞和小鼠模型中，该蛋白都能够有效阻断高毒力艰难梭菌TcdB的毒性，发挥保护作用。这一系列工作为开发针对艰难梭菌的药物奠定了扎实的基础。
陶亮教授为生命学院的师生带来了一场精彩的微生物和宿主交锋的故事，清晰地展示了如何在认识病原菌后，针对其致病因子进行研究，再基于基础研究，定向地设计药物，精准检测和治疗相关的疾病。在提问环节中，在场的老师和学生们纷纷围绕自己感兴趣的话题与陶亮教授进行了热烈的讨论。
陶亮教授简介：
陶亮，西湖大学医学院和生命科学学院研究员、长聘副教授、博士生导师。本科和博士研究生就读于中国科学技术大学，获生命科学及计算机科学双学士学位、生物学博士学位。2011-2017年在堪萨斯大学和哈佛大学从事博士后；2017年被聘为哈佛医学院讲师。2018年加入西湖大学任特聘研究员、助理教授、博士生导师，2024年晋升长聘副教授。长期致力于细菌与宿主相互作用的研究，现主要研究方向有：（1）细菌毒素和其它毒力因子对宿主的影响和互作机制；（2）微生态与宿主健康的关系；（3）细菌蛋白质机器的应用开发。回国后的部分工作以通讯作者（含共同）在Cell、Nat Metab、Nat Microbiol、Nat Electron、Nat Commun、Cell Res、Cell Discov、PLoS Pathog、mLife等期刊上发表论文近二十篇。主持国家自然科学基金青年项目、面上项目、重点项目等。