Yuu Kimata, PhD助理教授 研究员 博士生导师

近年来，我们的研究揭示了传统细胞周期调控因子在多细胞生物发育中的一系列非经典功能，拓展了其在增殖控制之外的生物学意义。

我们首先发现，后期促进复合物/细胞周期体（Anaphase Promoting Complex/Cyclosome, APC/C）不仅是细胞周期进程中的核心泛素连接酶，同时也直接参与发育信号通路的调控。在果蝇视网膜发育过程中，APC/C 通过调控 Nek2 激酶的稳定性，抑制 Wnt 信号通路，从而将细胞周期退出与感光细胞分化过程相耦联（Martins et al., 2017, Developmental Cell）。此外，我们还发现 APC/C 在神经干细胞的不对称分裂中，通过控制中心体蛋白的降解来调节中心体活性与不对称性，从而影响干细胞自我更新与分化的平衡（Meghini et al., 2016, Nature Communications；Gambarotto et al., 2019, Developmental Cell）。这些研究奠定了 APC/C 作为连接细胞周期调控与细胞命运决定的关键分子这一概念。

在此基础上，我们进一步将研究范围从 APC/C 扩展至其他保守的细胞周期调控因子（cell cycle regulators, CCRs），系统性地探索它们在发育过程中的功能重编程。通过在果蝇眼盘中的遗传筛选，我们发现多种经典 CCRs 在细胞分化过程中发挥重要作用。以 CDK1 为例，我们揭示了其在驱动有丝分裂之外，还可与 EGFR–MAPK 信号通路协同作用，通过磷酸化 ETS 转录因子来调控光感受器细胞命运的决定。这一发现将 CDK1 重新定义为连接细胞周期控制与信号转导、转录调控的整合因子。

围绕细胞周期退出这一基础但长期未被充分理解的问题，我们开展了两条互补的研究方向。在果蝇神经系统中，我们鉴定了转录因子 Krüppel（Kr）作为蘑菇体神经母细胞永久性细胞周期退出的决定因子。Kr 通过调控 RNA 结合蛋白 Imp 及其相关的发育通路，限制神经母细胞的增殖时间窗口，从而终止成体阶段的神经发生。这一工作揭示了谱系特异性的转录调控程序如何与细胞周期控制相结合，以确保不可逆的细胞周期退出。

在人体细胞体系中，我们建立了同步化实验平台，研究可逆性的细胞周期退出（静息态 G0）。我们发现，细胞是否进入 G0 的关键决定发生在有丝分裂阶段，而非传统认为的 G1 期，并伴随着转录、代谢及 DNA 复制许可状态的系统性重塑。与此同时，我们还发现 CDK4/6 在有丝分裂过程中具有维持纺锤体组装检查点稳定性的非经典功能，这一发现拓展了 CDK4/6 在 G1/S 转换之外的作用框架，并为理解其临床抑制剂的生物学效应提供了新的理论基础。

总体而言，这些研究共同表明，经典的细胞周期调控因子在多细胞生物中被重新部署，用以协调细胞增殖、分化与细胞命运决定。我们的工作为理解发育、组织稳态以及疾病相关的细胞状态转变提供了新的分子视角。

我们长期与多位国际科研工作者保持紧密合作，包括 David Glover（加州理工学院）、Hiroyuki Yamano（伦敦大学学院）、Renata Basto（居里研究所）、Andrea Brand 与 Marc de la Roche（剑桥大学）以及 Takashi Ochi（利兹大学）。通过跨学科与跨体系的合作，我们共同探索细胞增殖与分化之间的协调机制，并推动基础发现向医学与技术创新方向延伸。