杜迪军, PhD助理教授 研究员 博士生导师

      应用冷冻电子显微镜，以及其它生物物理、生物化学和分子生物学等方法解析革兰氏阴性病原菌的耐药泵复合物、包膜病毒膜融合蛋白，以及其它疾病相关的细胞膜转运蛋白结构，阐述其分子机制，以指导药物的开发。

主要研究领域-I：抗生素耐药性的分子机制(Molecular mechanisms of antibiotic resistanc)

      广谱耐药的革兰氏阴性杆菌是医院內感染并导致病人死亡的常见原因 。细菌的多重耐药性源于多种分子机制，包括抗生素的酶促降解、作为抗菌靶点的细菌蛋白质的改变、膜通透性的变化，以及主动将抗生素泵出细胞的外排泵。

      虽然耐药泵是导致革兰氏阴性杆菌广谱耐药的主要因素之一，然而目前还没有开发出针对耐药泵的抗菌药物。革兰氏阴性杆菌的包膜是一个强大的保护层，其主要包括三层：一层由脂多糖覆盖的细胞外膜；一层直接接触细胞內物质的细胞内膜；内膜与外膜之间有一层细胞周质(periplasm)，由肽聚糖组成的细胞壁位于其中，其提供细胞的机械刚性。革兰氏阴性杆菌有一些特别的细胞膜蛋白复合物从细胞內转运底物穿过整个包膜层至细胞外。多药耐药泵三联体(tripartite multidrug efflux pump)是这种纳米分子机器之一，其可以将抗菌药物直接排出到细胞外。多药耐药泵三联体复合物包含一个外膜通道蛋白和一个内膜转运蛋白，以及一个位于细胞周质的膜融合蛋白把内膜蛋白和外膜蛋白连接起来，形成一个完整的转运通道。

       内膜蛋白通常是一个RND 蛋白家族的外排泵。这种由RND蛋白家族组成的多药耐药泵三联体复合物由细胞周质获取抗菌药物并将其排到细胞外；而ABC，MFS，SMR，MATE 以及PACT蛋白家族的药物外排泵通常只从细胞內转运抗菌药物到细胞周质。

       本课题组主要研究领域之一是病原菌耐药泵的结构和分子机制。这些研究可以指导新型抗菌药物的研发。

主要研究领域-II：病毒致病的分子机制(Molecular Mechanisms of Viral Pathogenesis)

      病毒发病机制涉及病毒与宿主之间复杂的相互作用，包括病毒入侵宿主细胞、复制、传播以及最终的疾病发展，通常由病毒蛋白和宿主免疫反应介导。

      包膜病毒膜融合蛋白位于病毒颗粒表面，负责介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合，将病毒的遗传物质释放进入细胞内，完成对宿主细胞的侵染。膜融合蛋白在病毒颗粒表面以亚稳态融合前形式存在。这种亚稳态形式蛋白对其功能至关重要，使蛋白能够通过构象变化，转变为能量更低的融合后状态，同时利用释放的能量催化膜融合过程。阻断融合前状态膜融合蛋白的构象转变，可以有效防止病毒入侵，因此，融合前状态膜融合蛋白是预防性疫苗、抗体及抗病毒药物研发的关键靶点。

      本课题组主要研究领域之一是病毒膜融合蛋白的结构和分子机制，包括EB病毒和巨细胞病毒等。EB病毒和巨细胞病毒与鼻咽癌、淋巴瘤和耳聋等多种疾病的发生密切相关。阐明这些包膜病毒膜融合蛋白的结构与分子机制，将为开发预防鼻咽癌、淋巴瘤等肿瘤的疫苗奠定基础。