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王皞鹏, PhD副教授 研究员 博士生导师

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肿瘤免疫治疗与T 细胞功能调控研究组

课题组长

姓名:

王皞鹏副教授 研究员 博士生导师, PhD, 副教授

职务:

所在院所:

生命科学与技术学院

荣誉称号:

教育经历:
  • 1999/09—2003/07,南京大学强化部(原少年班),学士
  • 2004/01—2009/07,圣祖德儿童研究医院/田纳西大学健康医学中心,博士
博士后及工作经历:
  • 2009/08—2015/07,美国加州大学旧金山分校,博士后
  • 2015/07—2021/05,上海科技大学,生命科学与技术学院,助理教授(TENURE-TRACK)
  • 2021/05—至今,上海科技大学,生命科学与技术学院,副教授(TENURED)

课题组简介

研究方向:
肿瘤免疫,CAR-T,TCR-T,免疫检查点
研究内容:

近来,以免疫细胞为靶标的肿瘤免疫疗法取得了重大的突破。免疫学家利用大分子药物和细胞药物,来增强病人自身T细胞的抗癌能力,成功地治愈了癌症病人。我们研究团队结合蛋白质组学, CRISPR 筛选以及小鼠遗传学等方法探索T细胞抗肿瘤能力的调节机制,从而开发新型的肿瘤免疫疗法。


作为T细胞疗法的领头羊,CAR-TTCR-T等工程化 T细胞疗法,已成为治疗癌症的新前沿治疗手段。 CAR-T  TCR-T 疗法在细胞持久性和细胞毒性等诸多方面存在差异,导致不同的治疗结果。T细胞抗原受体TCR和 嵌合抗原受体CAR 都识别抗原并触发 T 细胞介导的抗肿瘤反应,但它们具有不同的分子结构和信号传导特性。




在我们眼里,工程化的T细胞可以看作为是一个信息处理器(an information procerssor)。它可以不断的识别,分类外界的信息,随之快速有效的响应。T 细胞的抗肿瘤反应在可分为三个阶段:i. T细胞膜上的传感元件,如TCRCAR,扫描周围环境并识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原; ii.信息通过信号转导网络被转导放大,激活T细胞 (我们称之为转导元件);三、一系列效应元件被激活或产生以执行抗肿瘤反应(见下图,参见我们的综述Trends in Cancer, 2021)。传感元件、转导元件和效应元件是工程化 T 细胞抗肿瘤反应的重要组成部分。正负反馈回路也参与使这三种成分能够诱导有效和持久的抗肿瘤反应。 TCR-T  CAR-T 表现出几个不同的临床特征,包括转移的 T 细胞在体内的持久性、转移到患者体内的 T 细胞数量以及对实体瘤的疗效。这些差异至少部分是由 TCR-T  CAR-T 细胞的传感元件和转导元件的不同的特征造成的。了解工程化 T 细胞如何感知肿瘤抗原以及信号网络如何控制 T 细胞抗肿瘤活性将有助于我们开发下一代工程化 T 细胞疗法。因此,我们的实验室专注于优化调节T细胞抗肿瘤功能的传感元件和转导元件以及效应元件



课题组网站:

研究成果展示

1. 利用合成免疫学的方法开发新型的CAR-T 疗法 (Immunity, 2020)


CAR-T疗法是通过在患者自身T细胞上表达嵌合型抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR),使其在体内识别并杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤免疫疗法。CAR-T疗法已在血液癌中展现出令人瞩目的疗效,并批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。然而作为一种新的疗法,CAR-T治疗也有其局限性。越来越多的临床数据显示,高达30%-50%CAR-T疗法治疗的患者会出现肿瘤复发现象,并且其中大多数病人会在接受CAR-T治疗后一年内出现复发。导致肿瘤的复发原因有多种,其中CAR-T细胞的体内持续能力in vivo persistence),CAR-T细胞在患者体内存活时间的长短,是一个决定性的因素。在急性淋巴细胞白血病以及慢性淋巴细胞白血病临床研究中都发现,CAR-T疗法的疗效和CAR-T细胞的体内持续能力呈正相关性。因此,探索CAR-T细胞的体内持续能力的调控机制已成为当下的研究热点。

我们研究团队与合作者在Immunity上发表了题为Chimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy的研究论文(封面文章通过研究CAR受体蛋白在CAR-T细胞中运输降解的调控机制,设计了一种新型的可循环CAR,显著地提高了CAR-T细胞的体内持续能力和抗肿瘤效果,为防止CAR-T治疗后肿瘤的复发提供了新策略。可循环CAR-T技术已于2020年底成功完成技术转让,预计于2021年开展可循环CAR-T相关的临床实验。

Wentao Li, Shizhen Qiu, Jian Chen, Shutan Jiang, Wendong Chen, Jingwei Jiang, Fei Wang, Wen Si, Yilai Shu, Ping Wei, Gaofeng Fan, Ruijun Tian, Haitao Wu, Chenqi Xu, Haopeng WangChimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy. Immunity. 2020.


Immunity杂志邀请了国际专家做了前瞻性点评



2. 利用全基因组CRISPR 遗传筛选,绘制T 细胞功能调控网络 (PNAS,2018)

作为人体免疫系统的重要组成部分,T细胞在对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤中起着至关重要的作用。但是,肿瘤细胞能够利用多种方法来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避机体免疫系统的攻击。因此在临床上,可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前,基于T细胞的肿瘤免疫疗法已经在临床上取得令人瞩目的成功,具有广泛的应用前景。但是现有的治疗方法只对一部分的肿瘤病人有效,并且还有着相当程度的副作用。因此,进一步研究T细胞激活的调控机理,将有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法以改善疗效,并让更多的病人受益


我们研究团队与加州大学旧金山分校Arthur Weiss实验室,以及中山大学魏来课题组合作在PNAS杂志上发表了题为 A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as akey regulator of actin dynamics and T cell activation 的研究论文。我们实验室前期已经建立一个研究T细胞的基因编辑工具箱。此项目利用CRISPR全基因组遗传筛选,系统性地研究了T细胞激活的分子机制,绘制了人类T细胞功能的调控图谱。值得一提的是,该工作是世界上首次报道的基于T细胞功能调控的全基因组CRISPR筛选



美国国家癌症研究所癌症研究中心副主任,Lawerence Samelson博士对于该工作给予了高度评价。Samelson博士认为:尚等人报道的针对Jurkat T 细胞的全基因组CRISPR筛选对于免疫领域是一个重要的贡献。该工作所报道的T细胞调控的正负调控因子对于许多科学家将非常有用。这个杰出的研究对于免疫细胞的激活和信号传导领域起到了重要的贡献。Shang et al by reporting a genome-wide CRISPRscreen in Jurkat T cells have performed an important service for the immunologycommunity. The lists of activating and inhibitory molecules that they havereported will be of great use to many investigators. This is an excellent studyand important contribution to those studying lymphocyte activation and signaltransduction in general.




3. 开发针对T 细胞淋巴瘤的CAR-T 治疗 (国家重点研发计划,2019

CAR-T疗法在治疗B细胞来源的白血病和淋巴瘤取得了令人瞩目的疗效,但是对于同样是血液淋巴系肿瘤的T细胞肿瘤,CAR-T治疗一直没有好的治疗方案 。这主要是由于 CAR-T细胞,患者的T细胞肿瘤以及患者体内的T细胞这三种细胞本质上都是T细胞,从逻辑上很难找到一个靶点来有效地区分这三种细胞(见下图)。我们团队和一线临床团队合作,开发了一种可以可有效治疗T细胞肿瘤的CAR-T疗法。我们2022年5月开始了临床实验


代表性论文(*第一作者,#通讯作者)

专著

专利

项目

  • 1. 新型造血干细胞产品的制备及其在血液系统疾病中的临床应用,科技部,课题负责人
  • 2. 罗氏制药(国际)研发资助,罗氏制药公司,项目负责人
  • 3. 基于磷酸化蛋白质组学及CRISPR遗传筛选技术对CD28共刺激分子机制的研究,基金委,项目负责人
  • 4. 西部之光,中组部,项目负责人

奖励

  • 1. 2011-2014年,美国类风湿关节炎基金会博士后奖学金
  • 2. 2014-2015年,美国国立卫生研究院T32奖学金
  • 3. 2018年,罗氏制药(国际)研发资助
  • 4. 2018年,中科院分子细胞科学卓越创新中心青年骨干
  • 5. 2019年,国家重点研发计划

加入我们

课题组成员及合影

  • 姓名:李丽
    身份:工程师
    在组时间:2018/09-至今
    邮箱:lili2@@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:李文涛
    身份:博士研究生
    在组时间:2014/09-至今
    邮箱:liwt@@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:邱士真
    身份:博士研究生
    在组时间:2017/09-至今
    邮箱:qiushzh@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:王飞
    身份:博士研究生
    在组时间:2015/09-至今
    邮箱:wangfei1@@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:姜勇
    身份:博士研究生
    在组时间:2016/09-至今
    邮箱:jiangyong2@@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:蒋京伟
    身份:博士研究生
    在组时间:2016/09-至今
    邮箱:jiangjw@@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:戴安冉
    身份:博士研究生
    在组时间:2017/09-至今
    邮箱:daiar@shanghaitech.edu.cn
  • 姓名:王琨
    身份:博士研究生
    在组时间:2019/09-至今
    邮箱:wangkun@@shanghaitech.edu.cn


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