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神经损伤和退行的细胞机理研究组

课题组长

姓名：

王彤助理教授研究员博士生导师, PhD, 助理教授

职务：

所在院所：

生命科学与技术学院

荣誉称号：

东方学者，浦江人才，中国神经科学学会-发育与再生分会委员

教育经历：

2000/09—2004/06，山东大学，学士
2004/09—2011/06，中国科学院神经科学研究所，博士

博士后及工作经历：

2011/07—2012/06，中国科学院神经科学研究所，助理研究员
2012/06—2016/12，澳大利亚昆士兰脑研究所Clem Jones 老年性痴呆研究中心，UQ科研博士后
2017/01—2019/09，澳大利亚昆士兰大学，ACR DECRA研究员
2019/09—至今，上海科技大学，生命科学与技术学院，助理教授（TENURE-TRACK）

课题组简介

研究方向：

神经损伤和退行的分子和细胞机理

研究内容：

神经元是人体中最长的细胞，而其轴突是占据神经元99%长度的突起，因此是人体全身最长的亚细胞结构：坐骨神经和运动神经元中的轴突长度可以超过一米。轴突在神经网络之间起到连接作用，既可以作为导线传递电信号又作为高速公路介导物质运输。而这样极端的长度，以及活跃的神经活动，令神经元给轴突的充分能量和物质供应成为挑战，因此，轴突是神经元的最脆弱的结构部分，容易在各种压力下收到损伤。在外伤、生理性衰老以及多种神经退行性疾病导致的神经元退行过程中，都是轴突首先退行，然后沿着“dying back”的模式蔓延到胞体，并最终导致整个神经元的死亡。

轴突的损伤将会瘫痪整个神经系统，造成如昏迷，神志不清，瘫痪和认知缺陷等神经系统症状。在创伤性脑损伤（TBI）和神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），亨廷顿氏病（HD）和以“渐冻人症（ALS）”为代表的运动神经元疾病）病人的中枢神经系统中，广泛存在着轴突的损伤和退行。这些轴突的病理性改变是中枢神经元损伤的极早期标志甚至是起因之一。然而目前，导致轴突损伤和退行的分子和细胞机理仍不明确。而能否通过干预轴突退行这一神经退行的最早期病理，阻止神经退行性疾病的进展，是更加未知的问题。

神经损伤机理实验室成立于2019年7月。主要研究由机械力或遗传因素导致的脑损伤和神经退行的分子机理。我们用多学科相结合的研究手段利用活细胞、超分辨率、单分子等高阶显微镜技术，并结合微流控、计算流体力学和分子生物学，揭示造成活体神经元损伤的分子细胞机理，主要包括囊泡运输和细胞骨架在弥漫性轴索损伤和退行过程中的功能。此外，还将利用微流控芯片技术建立损伤后再生的体外平台，来筛选可以促进神经元损伤后再生的小分子靶点和药物，以期减轻神经损伤和退行。目前实验室进行中的具体项目主要包括：

（1）利用微流控技术建立创伤性脑损伤（TBI）的体外模型；

（2）研究轴突逆行运输机制在“渐冻人”症（ALS）病理过程中的功能；

（3）探究神经元轴突线粒体是否具备一些特性以支持其极端的长度和结构稳定性？

（4）探究线性泛素化修饰机制在神经元的突触和认知发育过程中的功能。

课题组网站：

研究成果展示

1. 神经元轴索的物质运输主要由囊泡运输介导，而骨架的稳定性是由节段性骨架结构（MPS）来支撑。我们发现MPS的弹性能够控制囊泡的运输。而该弹性依赖于NM-II活性，其失活会破坏囊泡运输和骨架结构，最终导致轴索退行和神经元死亡。这一发现，揭示了神经元维持结构稳定性的新机理，对其进一步研究，将为创伤性脑损伤和如帕金森氏症（PD）、多发性硬化症（MS）、渐冻人症（ALS）等，在轴索首先发生病变的神经退行性疾病的治疗提供新靶点。这一发现于2020年3月，发表于细胞生物学杂志。 https://rupress.org/jcb/article/219/5/e201902001/151566/Radial-contractility-of-actomyosin-rings

(1) 下面的movie展示了正在经历径向收缩的神经元的轴索，铁轨上枕木一样的小条，是轴索特有的节段性细胞骨架，正是这些骨架的收缩，制约了囊泡的运输，并且决定了轴索的结构的稳定性。

sMov 8 from Wang et al. JCB 2020

(2) 这些快速移动的囊泡，需要‘撑开’制约的轴索径向骨架，才能在极度狭长的轴索中得以快速运输。

sMov 1 from Wang et al. JCB 2020

(3) 而一旦这些大囊泡在狭长轴索中的运输被堵住了，神经元将经历从轴索开始的退行，直到最终凋亡。这是许多至今无解的神经退行性疾病共同的早期病理特征。

Fig.8a from Wang et al. BioRxiv 2019/doi: https://doi.org/10.1101/492959v2

2. 2022年11月22日，祝贺潘小蓉和李捷的文章在 Lab on a Chip（《芯片实验室》）上发表。

（1）我们通过微流控和计算流体力技术建立神经元轴突损伤的芯片（axon-on-a-chip）模型，在体外精准诱导轴突损伤并实时观测纳米级细胞反应。

（2）大流速的冲击，会导致神经元的轴突中出现钙离子超载的现象，并且形成无法恢复的肿胀的串珠状结构（如下图所示）。我们认为这种现象模拟了在创伤性脑损伤病人脑中出现的白质中轴突的弥漫损伤的过程。

论文链接：https://doi.org/10.1039/D2LC00730D 新闻链接：https://slst.shanghaitech.edu.cn/2022/1108/c218a965768/page.html

4. 2024年8月4日，祝贺实验室三位硕士生栾童舒，李晴和黄植的综述文章在中国神经科学学会的会刊《神经科学通报》（Neuroscience Bulletin)上发表。本综述探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）背后的轴突病变及其治疗见解，讨论了ALS发病分子机制（见下图），并总结了近5年ALS临床治疗进展。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-024-01267-2

3. 2024年8月24日，祝贺实验室潘小蓉和胡一晴同学的文章在在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上发表，并被选为八月号的封面文章。

（1）我们发现了一种神经元轴突所特有的抵御机械冲击的快速保护机制。此机制使得极度细长的轴突能够承受弱机械力的冲击，而不会轻易退行。

（2）我们利用之前建立的神经元轴突损伤微流控模型对轴突施加精准控制的横向机械力的冲击，发现轴突在受到弱机械压力冲击时会形成可逆的串珠结构（如下图）。

论文链接：https://rupress.org/jcb/article-abstract/223/8/e202206046/276736/Actomyosin-II-protects-axons-from-degeneration?redirectedFrom=fulltext

新闻链接：https://www.shanghaitech.edu.cn/2024/0513/c1001a1096315/page.html

代表性论文（*第一作者，#通讯作者）

1. Pan, Xiaorong*; Hu, Yiqing*; Lei, Gaowei; Wei, Yaxuan; Li, Jie; Luan, Tongshu; Zhang, Yunfan; Chu, Yuanyuan; Feng, Yu; Zhan, Wenrong; Zhao, Chunxia; Meunier, Frederic A.; Liu, Yifan; Li, Yi^#; Wang, Tong^#; .Actomyosin-II protects axons from degeneration induced by mild mechanical stress.JOURNAL OF CELL BIOLOGY. 07 May 2024. 223(8).
2. Luan, Tongshu*; Li, Qing*; Huang, Zhi*; Feng, Yu; Xu, Duo; Zhou, Yujie; Hu, Yiqing; Wang, Tong^#; .Axonopathy Underlying Amyotrophic Lateral Sclerosis: Unraveling Complex Pathways and Therapeutic Insights.NEUROSCIENCE BULLETIN. 01 Aug 2024.
3. Yang, Cuiwei*; Wang, Zhangshun*; Kang, Yingjin*; Yi, Qianqian; Wang, Tong; Bai, Yun^#; Liu, Yanfen^#; .Stress granule homeostasis is modulated by TRIM21-mediated ubiquitination of G3BP1 and autophagy-dependent elimination of stress granules.AUTOPHAGY. 2023. 19(7):1934-1951.
4. Xiaorong Pan*; Jie Li*; Wei Li; Haofei Wang; Nela Durisic; Zhenyu Li; Yu Feng; Yifan Liu; Chun-Xia Zhao^#; Tong Wang^#; .Axons-on-a-chip for mimicking non-disruptive diffuse axonal injury underlying traumatic brain injury.LAB ON A CHIP. 24 Oct 2022.
5. Pan, Xiaorong*; Zhou, Yimin; Hotulainen, Pirta; Meunier, Frederic A.; Wang, Tong^#; .The axonal radial contractility: Structural basis underlying a new form of neural plasticity.BIOESSAYS. Aug 2021. 43(8).
6. Wang, Tong#^#*; Li, Wei; Martin, Sally; Papadopulos, Andreas; Joensuu, Merja; Liu, Chunxia; Jiang, Anmin; Shamsollahi, Golnoosh; Amor, Rumelo; Lanoue, Vanessa; Padmanabhan, Pranesh; Meunier, Frederic A.^#; .Radial contractility of actomyosin rings facilitates axonal trafficking and structural stability.JOURNAL OF CELL BIOLOGY. 04 May 2020. 219(5).
7. Li, Hui*; Yang, Jie; Tian, Cuiping; Diao, Min; Wang, Quan; Zhao, Simeng; Li, Shanshan; Tan, Fangzhi; Hua, Tian; Qin, Ya; Lin, Chao-Po; Deska-Gauthier, Dylan; Thompson, Garth J.; Zhang, Ying; Shui, Wenqing; Liu, Zhi-Jie; Wang, Tong; Zhong, Guisheng^#; .Organized cannabinoid receptor distribution in neurons revealed by super-resolution fluorescence imaging.NATURE COMMUNICATIONS. 2020. 11(1):5699.
8. Wang, Hao-Fei*; Liu, Yun; Wang, Tong; Yang, Guangze; Zeng, Bijun; Zhao, Chun-Xia^#; .Tumor-Microenvironment-on-a-Chip for Evaluating Nanoparticle-Loaded Macrophages for Drug Delivery.ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING. Sep 2020. 6(9):5040-5050.
9. Martinez-Marmol, Ramon*; Mohannak, Nika; Qian, Lei; Wang, Tong; Gormal, Rachel S.; Ruitenberg, Marc J.; Vanhaesebroeck, Bart; Coulson, Elizabeth J.^#; Meunier, Frederic A.^#; .p110 delta PI3-Kinase Inhibition Perturbs APP and TNF alpha Trafficking, Reduces Plaque Burden, Dampens Neuroinflammation, and Prevents Cognitive Decline in an Alzheimer's Disease Mouse Model.JOURNAL OF NEUROSCIENCE. 2019. 39(40):7976-7991.
10. Wang, Tong **; Martin, Sally **; Nguyen, Tam H.; Harper, Callista B.; Gormal, Rachel S.; Martinez-Marmol, Ramon; Karunanithi, Shanker; Coulson, Elizabeth J.; Glass, Nick R.; Cooper-White, Justin J.; van Swinderen, Bruno; Meunier, Frederic A.^#; .Flux of signalling endosomes undergoing axonal retrograde transport is encoded by presynaptic activity and TrkB.NATURE COMMUNICATIONS. 2016. 7.
11. Harper, Callista B.*; Papadopulos, Andreas; Martin, Sally; Matthews, Daniel R.; Morgan, Garry P.; Nguyen, Tam H.; Wang, Tong; Nair, Deepak; Choquet, Daniel; Meunier, Frederic A.^#; .Botulinum neurotoxin type-A enters a non-recycling pool of synaptic vesicles.SCIENTIFIC REPORTS. 2016. 6.
12. Narayana, Vinod K.*; Tomatis, Vanesa M.; Wang, Tong; Kvaskoff, David^#; Meunier, Frederic A.^#; .Profiling of Free Fatty Acids Using Stable Isotope Tagging Uncovers a Role for Saturated Fatty Acids in Neuroexocytosis.CHEMISTRY & BIOLOGY. 2015. 22(11):1552-1561.
13. Wang, Tong **; Martin, Sally; Papadopulos, Andreas; Harper, Callista B.; Mavlyutov, Timur A.; Niranjan, Dhevahi; Glass, Nick R.; Cooper-White, Justin J.; Sibarita, Jean-Baptiste; Choquet, Daniel; Davletov, Bazbek; Meunier, Frederic A.^#; .Control of Autophagosome Axonal Retrograde Flux by Presynaptic Activity Unveiled Using Botulinum Neurotoxin Type A.JOURNAL OF NEUROSCIENCE. 2015. 35(15):6179-6194.
14. Xu, Xiao-Hui*; Deng, Cai-Yun*; Liu, Yang; He, Miao; Peng, Jian; Wang, Tong; Yuan, Lei; Zheng, Zhi-Sheng; Blackshear, Perry J.; Luo, Zhen-Ge^#; .MARCKS regulates membrane targeting of Rab10 vesicles to promote axon development.CELL RESEARCH. May 2014. 24(5):576-594.
15. Liu, Yang*; Xu, Xiao-Hui; Chen, Qi; Wang, Tong; Deng, Cai-Yun; Song, Bao-Liang; Du, Jiu-Lin; Luo, Zhen-Ge^#; .Myosin Vb controls biogenesis of post-Golgi Rab10 carriers during axon development.NATURE COMMUNICATIONS. 2013. 4:2005.
16. Wang, Tong **; Liu, Yang **; Xu, Xiao-Hui; Deng, Cai-Yun; Wu, Kong-Yan; Zhu, Ji; Fu, Xiu-Qing; He, Miao; Luo, Zhen-Ge^#; .Lgl1 Activation of Rab10 Promotes Axonal Membrane Trafficking Underlying Neuronal Polarization.DEVELOPMENTAL CELL. 2011. 21(3):431-444.
17. Wang, Jia*; Fu, Xiu-Qing; Lei, Wen-Liang; Wang, Tong; Sheng, Ai-Li; Luo, Zhen-Ge^#; .Nuclear Factor kappa B Controls Acetylcholine Receptor Clustering at the Neuromuscular Junction.JOURNAL OF NEUROSCIENCE. 2010. 30(33):11104-11113.
18. Zhang, Xian*; Zhu, Ji*; Yang, Guo-Ying*; Wang, Qing-Jie*; Qian, Lei; Chen, Yan-Min; Chen, Fei; Tao, Yu; Hu, Han-Song; Wang, Tong; Luo, Zhen-Ge^#; .Dishevelled promotes axon differentiation by regulating atypical protein kinase C.NATURE CELL BIOLOGY. 2007. 9(7):743.

专著

Book Chapter

1. Wang, T., and F. A. Meunier. Live-Cell Superresolution Imaging of Retrograde Axonal Trafficking Using Pulse-Chase Labeling in Cultured Hippocampal Neurons. Methods Mol Biol. 2473 (2022): 101-28. https://dx.doi.org/10.1007/978-1-0716-2209-4_9.

专利

项目

1. 肿瘤抑制分子Lethal Giant Larvae 1 (Lgl1) 促进中枢神经元轴突损伤后再生，国家自然科学基金面上项目，项目负责人
2. 神经元囊泡的长距离逆⾏运输（Retrograde trafficking）在神经退⾏性疾病中的功能研究。，上海市科学技术委员会、上海市人力资源和社会保障局，项目负责人
3. 利⽤微流控芯⽚对创伤性脑损伤分⼦机理的研究，上海市科学技术委员会，项目负责人
4. 中枢神经元的轴突抵抗机械力引起的损伤和退行的内在分子机理，国家自然科学基金面上项目，项目负责人

奖励

1. 2013-2015年，澳大利亚昆士兰大学，UQ Postdoctoral Research Fellowship
2. 2016年，澳大利亚昆士兰脑研究所, 年度最佳论文发表奖
3. 2017年，Australian Academy of Science, J G Russell Award；澳大利亚科学院，J G 罗素奖
4. 2017-2019年，Australian Research Council, Discovery Early Career Researcher Award (ARC DECRA)；澳大利亚科研理事会，发现早期职业研究员奖
5. 2020年，东方学者
6. 2020，浦江人才