Katsuhiko Mikoshiba, PhD教授 研究员 博士生导师

研究大脑的发育、生长及分化。

大脑对于高级认知比如学习、记忆和行为起着重要作用，我的实验室聚焦在神经元和神经胶质细胞的功能，感兴趣于大脑如何形成、发育、分化。为了深入理解脑功能，我们引入了表现出异常行为和异常形态的突变小鼠去研究它们的形态、分子和行为水平的变化。我们通过制作嵌合体小鼠(Nature 1982)研究了髓鞘形成方式(Neuron 1994)(Annual Rev. Neurosci. 1991)，我们揭示了三维视觉投射的机制(Cell 2003)和大脑皮层中的神经元定位(Neuron 1995)(Nature 1997)。我们研究在浦肯野细胞退变突变小鼠小脑中大幅降低的P400蛋白（Dev. Neurosci 1979），并发现P400是IP₃受体（IP₃R），它在细胞信号转导中起重要作用(EMBO J 1990)(JBC 1991)。我们克隆了全长cDNA序列（Nature 1989），表明IP₃R是从内质网中释放Ca²⁺所必需的受体。

我们发现了与IP₃R结合的分子伴侣GRP78 (Neuron 2010) 和ERp44  (Cell 2005, 2015)，这些分子伴侣可保护大脑免受脑部损伤。此外，我们还发现了人源IP₃R2的突变导致脱水（无汗症状）(J.Clinical Invest.2014)。IP₃R2与IP₃R3的双突变体小鼠表现出外分泌功能异常，出现类似于Sjögren综合征的症状：口干以及眼干(Science 2005)，表明IP₃Rs与外分泌功能相关。除此之外，我们通过对IP₃Rs突变小鼠的研究（IP3R1,IP3R2双突变以及IP₃R1,IP3R3双突变）(PLoS One 2010)(J. Mol.Cellular Cardiology 2011)发现IP₃Rs在心脏发育以及心脏功能(Circulation Res. 2010a,b)方面有重要作用。IP₃Rs与许多功能分子关联，充当信号中心，提供一个平台与这些功能分子关联并且行使重要且复杂的功能。

此外，我们还发现了在存在IP₃的情况下从IP₃受体释放的新分子，我们将其命名为IRBIT（IP₃receptor binding protein released with inositol 1,4,5-trisphosphate）作为IP₃受体的新型假配体 (JBC 2003, Mol. Cell 2006)。 IRBIT激活Na⁺ / HCO₃^-共转运蛋白1（PNAS 2006）和CFTR（Cl^- transporter）(J. Clinical Invest. 2009, 2010) 和Na⁺-H ⁺交换蛋白（JBC 2013），从而调节酸碱平衡（PNAS 2006）。IRBIT还调CaMKIIα激酶的活性（PNAS 2015），该活性高度参与大脑的学习和记忆。 据报道，IRBIT也是一种抑制肿瘤抑制因子，IRBIT正在像IP₃R一样成为一个关键的信号交互中心。

同时我们也正在努力利用IP₃-IP₃R-IRBIT-Ca^{2 +}信号通路的发现来了解正常异常状态的细胞功能。