朱焕乎, PhD副教授 研究员 博士生导师

营养分子与个体发育进化

达尔文主义认为生命体存在及演化的本源动力，来自于个体/种群努力适应外界环境并繁衍自我这一过程。我们认为个体发育编程本身也同样深受这一过程的塑造和影响。我们以秀丽线虫等模式生物为模型,主要专注于营养因子对动物个体生长发育及疾病过程的决定性调控过程，以及探讨其中的普遍范式。

为什么使用秀丽线虫？

秀丽线虫是一种仅有302个体细胞，全身透明，雌雄同体的无脊椎动物。其从上世纪60年代被Sidney Brenner教授作为模式动物引入分子遗传学研究后，其相关工作（细胞谱系发现、细胞凋亡、siRNA、miRNA及绿色荧光蛋白的发现）迄今已经获得4次诺贝尔奖。除了其拥有强大的遗传学工具外，线虫的营养代谢通路与人类相当保守,且对外界营养条件很敏感，在营养匮乏条件下能够进入保护性滞育。这些特性对我们研究营养与个体发育和疾病的关系至关重要。

研究简介：

1.   单个脂肪酸分子用于评估整体氨基酸丰度

动物需要将众多的营养分子整合成一个抽象的“营养”信号，并据此调控个体的生长发育？传统观点认为由于动物需要各种营养分子，因此这是一个“逻辑与门”的判断，也即每一种必需营养分子都为这一判断所必需。然而我们对一种广泛存在于人体和动物体内的奇特脂肪酸的功能研究挑战了这一观点。我们发现即使在氨基酸总体匮乏的情况下，额外添加作为支链氨基酸代谢产物的单甲基支链脂肪酸，可以作为体内氨基酸丰度的标志信号，通过激活真核生物中最重要的营养感知通路mTOR来强迫动物开启发育(Zhu et al. 2021 Developmental Cell)。

我们猜测这种 “高效”但“片面”的营养评估方式，也许具有演化上的意义。

2.   由葡萄糖神经酰胺及过氧化物酶体亚细胞定位控制的营养“肠脑轴”信号

对于动物而言，营养的感知和发育调控究竟是如何做到在各器官中协调一致的？以真核生物中最重要的营养感知通路mTOR而言，传统生物化学/细胞生物学主要关注mTOR通路在每个细胞中独立感知营养状态的机制。但作为一个具有亿万个细胞的个体而言，对生长发育如此重要的营养状态真的是如此“民主”地评估的吗？我们试图找寻葡萄糖神经酰胺介导的mTOR下游信号的遗传筛选中，意外发现了营养信号存在一条从肠道到大脑的关键传递通路。并且肠道中“毫不起眼”的过氧化物酶体，尤其是其在细胞内的位置，扮演了组织间传递营养信号的关键角色。(Li et al. 2022 Cell Reports)

由于葡萄糖神经酰胺和过氧化物酶体对于多细胞生物而言都是绝对必需的。我们推测其在多细胞发育调控中担任的正反二重功能也许反映了多细胞动物适应环境营养的复杂调控。

3.   营养中的脂肪酸分子是决定动物发育的第一推动力

通常观点认为，动物胚后发育的开启主要由其内在基因程序调控，而营养在此过程中仅仅用于提供发育所需的物质和能量。然而，在用简单营养分子筛选发育调控分子的过程中，我们意外地发现单独喂食游离长链脂肪酸，而非葡萄糖或氨基酸混合物（尽管它们均可以在体内代谢转化为脂肪酸），即可开启线虫的最早期胚后发育过程。并且游离脂肪酸是作为一种信号分子，通过下调著名的mTOR及促进核受体激活，开启了胚后发育过程。(Ruan et al. 2024 PLOS Biology)

为何在动物在进化过程中选择了脂肪酸作为营养发育的信号，值得我们进一步去探究。

4.   食物中的“苦中作乐”

食物中常常存在很多具有苦味的天然分子。我们和合作课题组共同发现，一种在柑橘类中富含的柠檬苦素类化合物诺米林（Nomilin，是粗榨橙汁中苦味的重要来源，其在食品工业的加工过程中往往被大量去除），可以作为体内核受体的配体，通过激活动物的解毒通路，延长线虫及小鼠的健康寿命。(Fan et al. 2023 Nat Commun)

该发现引发了我们对苦味分子的生物学意义，以及现代食品工业对我们健康的影响的思考。

Reference

1. Fan, S., Y. Yan, Y. Xia, Z. Zhou, L. Luo, M. Zhu, Y. Han, D. Yao, L. Zhang, M. Fang, L. Peng, J. Yu, Y. Liu, X. Gao, H. Guan, H. Li, C. Wang, X. Wu, H. Zhu, Y. Cao and C. Huang (2023). Pregnane X receptor agonist nomilin extends lifespan and healthspan in preclinical models through detoxification functions. Nat Commun14(1): 3368.

2. Li, N., B. Hua, Q. Chen, F. Teng, M. Ruan, M. Zhu, L. Zhang, Y. Huo, H. Liu, M. Zhuang, H. Shen and H. Zhu (2022). A sphingolipid-mTORC1 nutrient-sensing pathway regulates animal development by an intestinal peroxisome relocation-based gut-brain crosstalk. Cell Reports40(4): 111140.

3. Ruan, M., F. Xu, N. Li, J. Yu, F. Teng, J. Tang, C. Huang and H. Zhu (2024). Free long-chain fatty acids trigger early postembryonic development in starved Caenorhabditis elegans by suppressing mTORC1. PLOS Biology22(10): e3002841.

4. Zhu, M., F. Teng, N. Li, L. Zhang, S. Zhang, F. Xu, J. Shao, H. Sun and H. Zhu (2021). Monomethyl branched-chain fatty acid mediates amino acid sensing upstream of mTORC1. Developmental Cell56(19): 2692-2702.e2695.